ASTM F3368-19
Стандартное руководство по анализам эффективности клеток для продуктов клеточной терапии и тканевой инженерии

Стандартный №

ASTM F3368-19

Дата публикации

2019

Разместил

American Society for Testing and Materials (ASTM)

Последняя версия

ASTM F3368-19

сфера применения

Анализ базовой структуры стандарта F3368-19

Руководство по стандарту ASTM F3368-19 представляет собой систематизированную структуру для определения эффективности продуктов клеточной терапии (CTP) и медицинских продуктов тканевой инженерии (TEMP). Этот стандарт применяется к комбинированным продуктам с генетически модифицированными клетками, продуктам тканевой инженерии и клеточно-активным компонентам и охватывает весь жизненный цикл, от разработки до соответствия нормативным требованиям.

Определение и область применения определения эффективности

Согласно пункту 3.2 стандарта, эффективность определяется как «исключительная способность или способность продукта давать заданный результат, подтвержденная соответствующими лабораторными испытаниями или надлежащим образом контролируемыми клиническими данными, полученными при применении по назначению». Это определение объединяет двойные требования 21 CFR 600.3(s) и ICH Q6B, подчеркивая как количественное измерение биологической активности, так и корреляцию с соответствующими биологическими свойствами и функциями.

Типы испытаний	Применимые сценарии	Преимущества	Ограничения
Тестирование in vitro	Контроль качества выпускаемой продукции	Быстро, экономично, стандартизировано	Может не полностью имитировать среду in vivo
Тестирование in vivo	Исследование механизма действия	Ближе к клинической практике	Трудоемко, дорого, этические соображения
Альтернативное тестирование	Когда Тестирование выпуска ограничено	Простота и быстрота в эксплуатации	Требуется проверка корреляции с биологической активностью

---

Корреляция между механизмом действия (МОД) и измерением эффективности

В пункте 4.3 стандарта четко указано, что измерение эффективности не является мерой клинической эффективности, а скорее оценкой биологической активности продукта на основе его предполагаемого механизма действия (МОД). Установление МОД требует рассмотрения эффектов продукта на молекулярном, клеточном, тканевом, органном и системном уровнях.

Для продуктов CAR-T-клеточной терапии МОД может включать специфическое распознавание и уничтожение опухолевых клеток Т-клетками, поэтому измерение эффективности должно включать анализы уничтожения опухолевых клеток in vitro. Для продуктов тканевой инженерии, таких как каркасы для восстановления хряща, MOA может включать выработку внеклеточного матрикса и экспрессию маркеров, специфичных для хряща.

Стратегии измерения эффективности в цикле разработки продукта

В главе 8 стандарта подчеркивается, что измерение эффективности следует начинать на ранних этапах цикла разработки продукта (доклиническая фаза) и постоянно оптимизировать по мере продвижения разработки продукта. Рисунки 1 и 2 иллюстрируют постепенный процесс внедрения для анализов активности:

• Доклиническая фаза: Разработка предварительных анализов активности и проведение методологических исследований
• Фаза I Клиническая: Использование соответствующих анализов активности и начало сбора данных
• Фаза II Клиническая: Оптимизация анализов и установление предварительных спецификаций
• Фаза III Доклиническая фаза: Завершение валидации анализа активности

---

Требования к выбору и валидации анализов

Глава 7 стандарта подробно описывает требования к анализам активности: Анализы должны быть точными, репрезентативными для механизма действия и в идеале предсказывать клиническую эффективность. Анализы могут быть качественными, но в идеале должны коррелировать с количественными аналитическими тестами.

Требования к валидации относятся к стандартам ICH Q2(R1) и ISO 17025, включая:

1. Установление точности, прецизионности, специфичности и линейного диапазона
2. Определение предела обнаружения и предела количественного определения
3. Оценка долговечности и надежности
4. Контроль качества вариабельности реагентов

Оценка стабильности и срока годности

Глава 9 стандарта требует, чтобы после окончательной упаковки продукт был оценен на предмет его способности сохранять активность и жизнеспособность в ожидаемых условиях транспортировки и хранения. Срок годности должен гарантировать, что продукт может быть доставлен и использован, обеспечивая при этом эффективное производство и хранение.

---

Проблемы внедрения и решения

В главе 14 стандарта определены основные проблемы, возникающие при тестировании эффективности продуктов клеточной и тканевой инженерии:

Проблемы	Влияние	Решения
Ограниченный размер партии	Ограниченное количество тестовых материалов	Разработка миниатюрных анализов
Ограниченная стабильность	Сжатые сроки тестирования	Создание платформы для быстрого тестирования
Собственный продукт изменчивость	Сложность соответствия спецификациям	Использование методов статистического контроля качества

Нормативно-правовые аспекты и глобальная гармонизация

Стандарт F3368-19 разработан для предоставления применимой информации нескольким международным регулирующим органам и содержит ссылки на руководящие документы из разных агентств, включая FDA, EMA и ICH. В пункте 4.11 стандарта подчеркивается, что тестирование эффективности является нормативным требованием для выпуска клеток и клеточных продуктов, и производители должны гарантировать, что их методы тестирования соответствуют нормативным требованиям в соответствующих регионах.

Что касается продуктов генно-модифицированной клеточной терапии, то, хотя в пункте 1.11 стандарта указано, что он не применяется к лекарственным препаратам или продуктам генной терапии, в нем прямо указано, что терапия генно-модифицированными клетками (например, терапия CAR-T-клетками) подпадает под действие настоящего руководства, несмотря на то, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) классифицирует их как генную терапию.

---

Рекомендации по передовой практике

Основываясь на содержании стандарта, мы предлагаем следующие рекомендации по внедрению:

1. Ранняя разработка: инициируйте разработку анализа активности на ранней стадии разработки продукта
2. Мультиплексный анализ: используйте подход на основе матрицы анализа для объединения нескольких дополнительных анализов
3. Проверка корреляции: проверьте корреляцию между анализами активности и эффективностью с помощью клинических данных
4. Контроль качества: создайте строгую систему управления реагентами и качеством
5. Непрерывная оптимизация: постоянно оптимизируйте анализы по мере разработки продукта

Следуя рекомендациям стандарта F3368-19, разработчики продукта могут разработать научно обоснованную стратегию анализа активности, чтобы гарантировать постоянство качества и терапевтический эффект эффективность продуктов клеточной терапии при соблюдении глобальных нормативных требований.